Actorul a devenit un nume de referinta in comedie in anii '70 si '80, pentru rolurile sale memorabile in filme precum Blazing Saddles, Cannonball Run sau Spaceballs. A fost nominalizat la premiile Globurile de Aur pentru rolul din Lotsa Luck.
Dom DeLuise a debutat in cinematografie in 1964, in serii TV, iar in anii '70 si-a facut aparitia si pe marile ecrane. A jucat alaturi de Burt Reynolds in numeroase filme, printre care si Smokey and the Bandit II si The Best Little Whorehouse in Texas.
Actorul, care era un adevarat gurmand , a scris patru carti de bucate si a aparut si la emisiuni televizate, unde prezenta retetele sale favorite. DeLuise a scris si cateva carti pentru copii.
Dom DeLuise s-a casatorit in 1965 cu Carol Arthur cu care a avut 3 fii, toti actori.